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LETICIA COSTA DELGADO

Una mutación hereditaria en un gen conocido como "el guardián del genoma" probablemente sea el vínculo entre accidentes ocurridos en el ADN de las células y un tipo de cáncer infantil especialmente agresivo, descubrió un equipo de científicos alemanes.

Su estudio fue publicado en la revista Cell y fue presentado junto a la primera secuenciación genómica de un tumor pediátrico. Se entiende por secuenciación genómica, la identificación y disposición ordenada de los genes que componen el ADN de una célula.

El tumor analizado por los científicos fue un meduloblastoma, el cáncer cerebral más común en los niños. En países desarrollados es la segunda causa de muerte infantil, solo superado por los accidentes de tránsito.

Analizando el genoma completo de este tipo de tumores, los científicos descubrieron que en uno o dos cromosomas de cada célula había fragmentos genéticos que estaban ubicados en el orden inverso. Además, había genes que habían desaparecido e incluso copias de más.

Tal cantidad de desajustes los hizo pensar que los cromosomas habían "reventado", como un collar de perlas del que se tira con fuerza hasta que estalla. En este caso era como un collar que se había intentado reconstruir sin las piezas perdidas durante el estallido.

El punto clave estuvo en que los científicos no hallaron los desajustes en todos los tumores. Los rastros de cromosomas que habían pasado por esa suerte de explosión (el término técnico es "cromotripsis") fueron identificados en un grupo específico de pacientes.

"Todas las personas que habían heredado una mutación en un gen conocido como TP53 mostraron signos de cromotripsis en sus células tumorales. Entre los que tenían el TP53 normal ninguno" tuvo esos desajustes, informó Jan Korbel, quien lideró la investigación en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular.

EFECTOS EN LA CLÍNICA. El hallazgo no solo tiene aplicaciones en cuanto al conocimiento sobre este tipo de fenómenos y los tumores que pueden estar asociados. La relación directa entre la mutación hereditaria del TP53 y la cromotripsis puede traer repercusiones en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

"Como clínicos, a partir de ahora sabemos que si encontramos evidencia de cromotripsis en una muestra de meduloblastoma, deberíamos buscar mutaciones hereditarias en el gen TP53", comentó Stefan Pfister, director del estudio dentro del Centro Alemán de Investigación en Cáncer (DKFZ por sus siglas en inglés).

"Y cualquier miembro de la familia que tenga la mutación debería ser estudiado con regularidad, ya que podría tener un riesgo muy alto de desarrollar algunos tipos específicos de cáncer, entre ellos los cerebrales", agregó Pfister.

Pero hay otro punto. Los tratamientos contra el cáncer a menudo implican matar a las células tumorales dañando su ADN con quimio o radioterapia, tratamientos que también afectan a las células sanas en torno a los tejidos.

Bajo un tratamiento de quimio o radioterapia, dentro de las células tumorales que tienen copias normales de p53 -proteína vinculada con el gen TP53-, el gen se pone en alerta y comienza a monitorear el genoma entero. Cuando identifica que el daño celular es demasiado, indica a las células que paren de dividirse, induciéndolas al envejecimiento o al suicidio (apoptosis). Ese proceso es el normal. Así suelen morir las células tumorales durante los tratamientos.

Ahora bien, si el paciente heredó mutaciones en el TP53 todas sus células, las tumorales y las que están alrededor, tendrán copias "fallidas" de este gen. Entonces, las sanas podrían correr peligro cuando deban enfrentar los daños en el ADN que provocan los tratamientos de radio y quimioterapia. Podrían volverse cancerígenas.

Por todo esto es que, para los técnicos, este hallazgo efectivamente tiene implicancias clínicas concretas. De acuerdo a su razonamiento, estos pacientes no deberían recibir quimioterapia en donde el ADN celular sea dañado ni tampoco altas dosis de radioterapia porque, consideran, ambos tratamientos aumentan el riesgo de que aparezcan tumores secundarios.

TELÓMEROS. Pfister y Korbel creen que la mutación del TP53 juega ese rol tan importante en hacer que los cromosomas exploten porque les acorta los telómeros, una suerte de capuchones que evitan que los extremos de los cromosomas se deshilachen, literalmente.

Ahora, esto podría tener una repercusión también para tumores de adultos porque los telómeros se acortan durante el transcurso de la edad. Los científicos alemanes ampliaron su estudio a otro tipo de cáncer, una agresiva forma de leucemia que afecta a los adultos. Allí encontraron que los pacientes que tenían una mutación en el TP53 y también tenían evidencia de cromotripsis, eran, en su mayoría, de edad avanzada.

"La cromotripsis está pensada como la responsable del 2 o el 3% de todos los cánceres humanos", afirmó Korbel, "de modo que si podemos probar realmente cómo la mutación del TP53 afecta este proceso de estallido de los cromosomas, daríamos con algo que podría tener un gran impacto en el entendimiento de cómo las células sanas del cuerpo se convierten en tumorales", consideró.

El estudio fue realizado como parte del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC por sus siglas en inglés), un proyecto global en el que son estudiados 50 tipos de cáncer a lo largo de todo el mundo. Participó también el hospital alemán University, de Heidelberg.

"Esta investigación muestra el poder de combinar la secuencia de los genomas con la pericia clínica", dijo Peter Lichet desde el DKFZ, miembro del comité científico del ICGC.

Conocer los genes que forman parte de los tumores, agregó, puede ayudar a entender por qué los pacientes rechazan los tratamientos de formas tan distintas. Podría también llevar al desarrollo de nuevas drogas contra la enfermedad, concluyó.

Estallido de los cromosomas

La cromotripsis, estallido de los cromosomas dentro del ADN, está asociada con entre el 2 y el 3% de los tumores que afectan al ser humano. El fenómeno simula la rotura de un collar que fue forzado demasiado.

Presente en un tumor cerebral

Científicos alemanes identificaron la cromotripsis en un tipo específico de cáncer infantil: el meduloblastoma, el tumor cerebral más común en los niños. En países desarrollados, es la segunda causa de muerte infantil.

Una herencia muy peligrosa

Las muestras de los niños que habían heredado una alteración genética específica (presentaban mutaciones en un gen llamado TP53) eran las que mostraban más alteraciones entre sus cromosomas, lucían como collares mal reparados.

Alertas para la atención

El hallazgo puede tener repercusiones en la clínica porque el gen TP53 no solo está en las células tumorales sino también en las sanas. Si los niños reciben tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia, que apuntan al ADN celular, las células sanas que tienen el gen en cuestión podrían volverse cancerígenas.