Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas
Cada vez que entramos en contacto con un patógeno, nuestro sistema inmunitario debe montar una respuesta lo suficientemente rápida, coordinada y efectiva como para conseguir librarnos de la infección. Que lo consiga o no depende de muchos factores: la genética, la edad, el sexo… Pero también de si fumamos o hemos fumado en el pasado.

Según una nueva investigación que acaba de publicar la revista Nature, fumar genera un entorno inflamatorio generalizado que hace que la respuesta inmunitaria resulte poco eficaz cuando sufrimos una infección, que permanece durante años en antiguos fumadores.

En las primeras horas tras la invasión del patógeno, respondemos poniendo en marcha elementos de la inmunidad innata (también llamada inespecífica) que, a pesar de su rapidez, se basa en patrones de respuesta que son parecidos para muchos patógenos. Por tanto, aunque resulta esencial en las primeras fases de la infección, es una respuesta relativamente poco eficaz.

No sucede lo mismo con la posterior respuesta específica, que reconoce de manera selectiva a cada patógeno y es mucho más potente, aunque necesita varios días para alcanzar su máxima intensidad.

Otro aspecto esencial para que ambas respuestas funcionen es que todos los elementos del sistema inmune respondan de manera coordinada y con la intensidad correcta. Una respuesta débil provocará la rápida expansión del patógeno. Y en el polo opuesto, una intensidad excesiva ocasiona también graves problemas al crear un entorno hiperinflamatorio, como sucede en la respuesta frente a la covid-19.

Sabemos que no todos respondemos de la misma manera frente a una infección. Pero ¿por qué? ¿Cuáles son los factores que condicionan la respuesta? ¿Son genéticos o ambientales?

Tratando de responder a estas preguntas, investigadores franceses pusieron hace años en marcha el proyecto Milieu Intérieur para el que reclutaron una cohorte de 1.000 personas deliberadamente homogéneas desde el punto de vista genético. Analizaron si las respuestas inmunitarias variables eran consecuencia de factores genéticos o bien ambientales, tales como como la edad, el sexo, el índice de masa corporal, infecciones previas, etcétera.

La respuesta es que la inmunidad innata está, en gran medida, condicionada por factores genéticos, mientras que tanto ellos mismos como otros investigadores encontraron que los factores ambientales, en especial la edad y el sexo, modifican la inmunidad específica.

El tabaco es un factor ambiental que promueve el desarrollo de muchas patologías pulmonares, exacerbando, entre otras cosas, la inflamación pulmonar y dificultando la respuesta a bacterias. Pero, además, el tabaco está ligado también a otras muchas enfermedades como pueden ser las patologías vasculares o la aparición de ciertos tumores.

Por todo ello, los investigadores del consorcio Milieu Intérieur incluyeron este parámetro en su búsqueda de nuevos factores ambientales que explicasen la variabilidad de la respuesta inmunitaria. Tras obtener células inmunitarias de las 1.000 personas pertenecientes a esta cohorte, las expusieron a diferentes agentes que estimulan la respuesta inespecífica (microbios, hongos o virus) y otros que disparan la respuesta específica. La respuesta que ocasionaba la estimulación con cada uno de los agentes fue medida a través de la liberación de sustancias solubles que las células inmunitarias producen cuando son activadas (citocinas), y que juegan papeles importantes desde el punto de vista clínico.

Los investigadores agruparon las respuestas en función de 136 factores ambientales, y observaron que las infecciones previas por citomegalovirus (infección muy común), el índice de masa corporal y el tabaquismo eran los factores que más se asociaban a una respuesta alterada. Pero, de entre ellos, el tabaco era el factor ambiental más potente y el único que igualaba la influencia de aquellos otros sobre los que no podemos hacer nada, como son la edad y la genética. El tabaco, pues, modificaba sustancialmente tanto la respuesta inmunitaria específica como la inespecífica.

Pero la gran sorpresa se produjo cuando se estudiaron por separado antiguos fumadores y otros que permanecían activos. Así vieron que los parámetros alterados relacionados con la respuesta inespecífica se normalizan poco tiempo después de dejar de fumar, mientras que las alteraciones inducidas en la repuesta específica se mantienen muchos años después de abandonar el tabaco.

Es decir, la condición de antiguo fumador va a comprometer la efectividad de la respuesta inmunitaria durante mucho, mucho tiempo. Un mal recuerdo, sin duda.

Pero ¿cómo produce el tabaco esta profunda alteración de la respuesta inmunitaria? Buscando respuestas, los investigadores analizaron los mecanismos de regulación de los genes, es decir, aquellos procesos que determinan que un gen se exprese más o menos. Entre estos mecanismos, hay uno conocido como metilación del ADN.

Típicamente, aunque no siempre, la adición excesiva de grupos metilo al ADN (hipermetilación) provoca la represión de la actividad de ese gen, mientras que el proceso contrario (hipometilación) se asocia generalmente a una expresión vigorosa de ese gen.

Pues bien, lo que los investigadores franceses han descubierto es que algunos genes importantes para la respuesta específica de los fumadores activos se encontraban hipometilados con respecto a los no fumadores. Los antiguos fumadores, por su parte, mostraban un estado intermedio de metilación que dependía de la cantidad y el tiempo durante el que habían fumado.

La conclusión es que los fumadores generan un entorno inflamatorio generalizado que hace que la respuesta inmunitaria resulte poco eficaz cuando sufrimos una infección. Además, podría contribuir a generar autoinmunidad como la que empezamos a observar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad muy frecuente y claramente asociada al tabaco.

Pero hay más: este mecanismo podría explicar, al menos en parte, por qué el tabaco es un factor de riesgo en muchos tumores distintos a los de pulmón. Una respuesta inmunitaria antitumoral ineficaz podría promover la expansión incontrolada de células tumorales.

También podría ocurrir que la hipometilación afectase a los genes que controlan el ciclo celular y que, a la larga, ocasionase la transformación de las células y la aparición de cáncer.

Sin duda, son buenas razones para dejar de fumar cuanto antes.