The Conversation, por Alejandro Romero Martinez, Antonio Juberías Sánchez, Eva Ramos Alonso, Francisco López-Muñoz y Pedro Díaz Peralta.
La percepción habitual de que la melatonina–molécula implicada en la regulación de procesos celulares como la cronobiología, la inflamación, el daño oxidativo, la regulación inmunitaria y el metabolismo– es un compuesto seguro se debe, en parte, a la calificación otorgada por diversas agencias reguladoras de medicamentos.

Por ejemplo, la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos considera que es un suplemento alimenticio, por lo que no exige prescripción médica para su dispensación (disponible hasta 10 mg).

Numerosos estudios han documentado la baja toxicidad de la melatonina en un amplio rango de dosis, sin evidenciar efectos adversos graves o de importancia clínica significativa. Sin embargo, falta información concluyente sobre su toxicidad crónica, su impacto en poblaciones específicas y su interacción con otros medicamentos.

El concepto de la seguridad absoluta de la melatonina no se alinea con la variedad de sistemas fisiológicos a los que afecta. Esta asociación explicaría la profusión de estudios sobre su aplicación en patologías diversas, incluida la covid-19, aunque sin resultados firmes en muchos de ellos.

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Por otro lado, su condición de medicamento huérfano (destinado a tratar enfermedades raras) en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) hace aumentar las indicaciones basadas en modelos experimentales: asfixia y retinopatía perinatales, preeclampsia, retinitis pigmentosa, síndrome radiactivo agudo, hemorragia intracerebral no traumática, enterocolitis necrotizante…

Como pautas autorizadas, la EMA contempla las siguientes: insomnio en pacientes mayores de 55 años (2 mg en comprimidos de liberación sostenida); insomnio en pacientes de 2 a 18 años con trastornos del espectro autista y síndrome de Smith Magenis (1 mg y 5 mg en comprimidos de liberación sostenida, con una dosis máxima de 10 mg). Toda presentación en dosis igual o superior a 2 mg requiere su autorización como medicamento en el mercado europeo.

La autorización de la EMA como inductor del sueño ha despertado interés sobre los posibles efectos secundarios en niños y su uso prolongado. Se ha reconocido que no hay estudios sólidos que avalen su seguridad a largo plazo en la población infantil, en mujeres embarazadas o a dosis elevadas. Estas indicaciones tendrían la consideración de usos off-label (no reflejados en su ficha técnica).

Aunque la melatonina posee un gran potencial por sus efectos antioxidantes, de eliminación de radicales libres e influencia sobre la expresión de genes, no hay información concluyente que respalde su uso clínico en nuevas patologías, ni que garantice su seguridad en tratamientos habituales y prolongados. Es crucial diseñar estudios con altos estándares de calidad que permitan identificar posibles efectos adversos a largo plazo.

Ante todo, resulta curioso que la FDA, una autoridad mundial en regulación de fármacos, no haya clasificado los preparados con melatonina exógena como medicamentos, permitiendo su dispensación over-the-counter (venta libre sin receta).

Esta situación paradójica no impide que la misma FDA advierta sobre los posibles efectos adversos de su administración para trastornos del sueño, como problemas con los ritmos circadianos e insomnio, debido a la ya citada falta de estudios concluyentes sobre su toxicidad a largo plazo.

La melatonina es un principio activo ampliamente accesible, pero su regulación varía según la región del mundo.

En la Unión Europea, las pautas son más estrictas (como las de la EMA, que exige receta médica para dosis de 2 mg o superiores). Contrastan con la facilidad de acceso en mercados menos restrictivos, donde es considerada suplemento alimenticio y los productos presentan una amplia variabilidad en el contenido de la molécula. Esto, sumado a la posibilidad de incorporar melatonina en el equipaje al viajar, genera preocupación.

En este contexto, la seguridad y eficacia del principio activo pueden verse comprometidas –especialmente en las formas comerciales de venta libre– debido a varios factores. Estos incluyen la sustitución de principios activos, la presencia de contaminantes y sustancias no deseadas, una elaboración que no cumple con las buenas prácticas de fabricación y un etiquetado que no garantiza la dosis real y el estándar de calidad.

Otro factor de incertidumbre, agravado por las diferencias en la regulación, es su uso como coadyuvante en el tratamiento de enfermedades graves. Esto puede llevar a interacciones no deseadas o al enmascaramiento de síntomas.

Tres ejemplos ponen de manifiesto la necesidad de regular y estudiar el uso de la melatonina de manera más rigurosa:

• Aumento del riesgo de sufrir síndrome serotoninérgico, asociado al uso de antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en pacientes con cáncer, trastornos metabólicos, cardiovasculares o neurodegenerativos.
• Uso inadecuado en niños. En EE. UU. se ha observado una utilización inapropiada y excesiva de melatonina por parte de cuidadores de menores, incluyendo bebés. Esto subraya la importancia de seguir las pautas pediátricas recomendadas para evitar riesgos innecesarios. A este respecto, la UE regula su empleo como medicamento desde 2018.
• Administración fuera de las indicaciones aprobadas. Este sería el caso del uso de melatonina en el tratamiento de la adicción a opioides como el fentanilo, auténtica crisis de salud pública en los EE. UU.

Podemos concluir que, aunque la melatonina ha demostrado beneficios terapéuticos en ensayos in vitro y en modelos preclínicos, es crucial garantizar su uso seguro y efectivo a largo plazo. Para ello, es fundamental evaluar sus efectos adversos en períodos prolongados, especialmente a dosis altas. Además, se debe asegurar la calidad y pureza de los productos, identificar las dosis óptimas y validar los beneficios terapéuticos mediante ensayos clínicos controlados y aleatorizados.