En el Hospital Maciel, el desafío de trabajar en medicina personalizada se inició con el cáncer de pulmón por ser centro de referencia para ASSE en este tipo de cáncer. Ahora el objetivo es extenderlo al resto de los cánceres.

“La inmunoterapia funciona mejor para determinados tipos de cánceres que para otros. La carga mutacional de cada tumor estaría relacionado con la respuesta a la inmunoterapia. Tumores como melanoma, que tienen más carga mutacional, son, en general, los que mejor responden a estos tratamientos. Otra manera de identificar a los tumores que mejor responden a la inmunoterapia es a través de la evaluación de la expresión de PDL1, como en el cáncer de pulmón, que no es mas que la expresión de una de las proteínas mas importantes utilizadas por el tumor para provocar el ‘freno’ del sistema inmunitario”, explicó el doctor Diego Touyá, Jefe del Servicio Oncológico del Hospital Maciel. La identificación de estas características moleculares nos permiten saber quién responde mejor al tratamiento de inmunoterapia; “ese es el gol de este tratamiento”, destacó Touyá.

El gran avance no solo está dado por los nuevos tratamientos sino por el diagnóstico más preciso, que se logra a través del diagnóstico molecular.

“Por ejemplo, hoy sabemos que el cáncer de pulmón no es solo una enfermedad, sino que son muchos diferentes tipos que podemos caracterizar, no solo por las características histológicas, sino también por características moleculares que permiten elegir un tratamiento diferente para cada subgrupo con un mejor resultado”, dijo el especialista.

En cuanto a la toxicidad, Touyá dijo que en el tratamiento de inmunoterapia es manejable e incluso es menor a la que provoca la quimioterapia.

El trabajo La gran revolución en la lucha contra el cáncer. Una década de la “nueva” inmunoterapia fue elaborado por los médicos oncólogos uruguayos Osvaldo Arén y Diego Touyá. El primero es Consultante Senior del Centro de Investigación Clínica Bradford Hill de Santiago de Chile y vicepresidente de la Fundación Chilena de Inmuno Oncología. El segundo es Jefe del Servicio de Oncología y Director Administrativo del Laboratorio de Oncología Molecular en el Hospital Maciel-ASSE.

Ambos plantean que “la relación entre el sistema inmune y el cáncer es
extraordinariamente compleja. ¿Por qué falla el sistema inmune (’las defensas’) en las personas que enferman de cáncer? La respuesta ahora la sabemos. Es porque las células del cáncer aprenden a ‘camuflarse’ y ‘a ponerle freno’ al sistema inmune para no ser destruidas por este”. La “nueva” inmunoterapia plantea levantar ese freno y quizás así poder alcanzar la inmunidad en la próxima década.

A continuación, el trabajo elaborado por los doctores Osvaldo Arén y Diego Touyá:

INTRODUCCIÓN

La relación entre el sistema inmune y el cáncer es extraordinariamente compleja.

¿Por qué falla el sistema inmune (“las defensas”) en las personas que enferman de cáncer?

La respuesta ahora la sabemos. Es porque las células del cáncer aprenden a “camuflarse” y “a ponerle freno” al sistema inmune para no ser destruidas por éste.

UN POCO DE HISTORIA

Hace más de 100 años que se intenta “enseñar” a nuestro sistema inmune a atacar el cáncer.

Una primera estrategia fue hacer “fuerte” al sistema inmune: estimular las defensas del propio organismo para que destruyan las células tumorales.

El Dr. William Coley (1862-1936), en su libro “El tratamiento de tumores malignos inoperables con las toxinas mixtas de erisipela y bacilo prodigioso: un breve informe de 80 casos tratados con éxito con las toxinas entre 1893 y 1914”, presentó resultados exitosos en un número limitado de pacientes y según la estirpe tumoral.

Durante cuatro décadas trató cientos de pacientes con sus rudimentarias vacunas a base de bacterias atenuadas. No obstante, dada su baja eficacia, su dificultad de preparación y administración, este tratamiento entró en desuso.

Por sus contribuciones es considerado el “padre de la inmunoterapia contra el cáncer”.

En 1924, comenzó la vacunación para la prevención de la tuberculosis, dada por las experiencias previas de Albert Calmette y Camille Guérin, que lograron atenuar la bacteria Mycobacterium bovis para producir la vacuna BCG (Bacilo de Calmette-Guérin). En 1971, se sentaron las bases para su utilización como inmunoterapia en forma de instilación en la vejiga para el cáncer vesical superficial, logrando una reacción inmunitaria masiva. Esta indicación se mantiene hasta nuestros días.

Posteriormente llegaron los llamados modificadores de la respuesta biológica: interleukina 2 e interferones.

No tienen ningún efecto antitumoral directo, pero pueden accionar el sistema inmune para atacar los tumores malignos.
Son proteínas llamadas citoquinas, que aumentan la producción y función de varios componentes del sistema inmune del individuo. Estas proteínas normalmente se producen en pequeñas cantidades en el organismo. Al administrarlas en grandes cantidades, el sistema inmune recibe un impulso, específicamente los linfocitos T y los linfocitos NK, para atacar a las células cancerosas. Producían respuestas escasas, en algunos casos duraderas en el tiempo.
Los interferones y la interleukina 2 mantienen muy escasas indicaciones, dada su limitada eficacia y alta toxicidad.

LA "NUEVA" INMUNOTERAPIA

En los años noventa, James Allison y Tasuku Honjo, ganadores del premio Nobel de Medicina (2018), observaron en sus investigaciones que, más que estimular al sistema inmune, había que “levantarle el freno” que no le permitía cumplir su función. Tasuku Honjo identificó una proteína en los linfocitos T, llamada PD-1 (proteína de muerte celular programada 1), que levantaba una muralla entre el sistema inmune y las células del cáncer. James Allison encontró otro freno, un receptor en la membrana celular de los linfocitos T llamado CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico), y desarrolló un anticuerpo que podía unirse a él y bloquear su función de freno del sistema inmune.
Pasaron casi dos décadas para perfeccionar este nuevo concepto “de levantar el freno al sistema inmune” y en 2011, se aprobó para uso clínico la primera inmunoterapia de la nueva era: el primer anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 contra el melanoma metastásico, el ipilimumab.

Actualmente hay tres tipos de fármacos comercializados que funcionan para combatir esos “frenos” al sistema inmune, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4 (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, cemiplimab y muy recientemente dostarlimab).

LUCES Y SOMBRAS

Esta estrategia terapéutica ha venido para quedarse, la supervivencia de estos pacientes pasó de meses a contarse por años, pero falta camino por recorrer. No funciona en todos los tumores, pues el sistema inmune no logra reconocerlos a todos, dependiendo de sus características. La búsqueda de mecanismos para que el sistema inmune reconozca la célula del cáncer y se active, es una de las cuentas pendientes.
Los fármacos que tenemos funcionan para quitar el freno al sistema inmune, si hay un previo reconocimiento (los antígenos tumorales son la carta de presentación). Todavía no podemos comprender totalmente por qué los resultados son espectaculares en algunos pacientes y por qué no funciona en otros.

Actualmente, contamos con marcadores predictivos de respuesta estudiados en el propio tumor como PD-L1 (definido como el porcentaje de células tumorales que expresan la proteína PD-L1), TMB (por sus siglas en ingles: Tumor Mutation Burden), definido como el número de mutaciones por megabase de ADN, entre otros, que han mostrado ser muy útiles para predecir respuesta a la inmunoterapia. Esto permite optimizar la selección de pacientes en algunos tumores, pero tiene limitaciones, por lo que se debe seguir avanzando en investigación en este campo.

Las “soluciones” pueden crear nuevos problemas: la toxicidad. Aunque la inmunoterapia en general se tolera bien, tiene efectos adversos más o menos complejos, debidos a la sobreestimulación del sistema inmune.

Dada esta revolución terapéutica, los oncólogos no podemos imaginarnos los alcances futuros de esta terapia combinada con otros fármacos en etapas avanzadas (metastásico) y en la etapas más precoces del cáncer. Si podemos decir que, en la próxima década, hablaremos de curación en la enfermedad avanzada en muchos de los tumores malignos.

Osvaldo Arén: Médico Oncólogo.
Consultante Senior del Centro de Investigación Clínica Bradford Hill, Santiago, Chile.
Vicepresidente de la Fundación Chilena de Inmuno Oncología.

Diego Touyá: Médico Oncólogo.
Jefe del Servicio de Oncología y Director Adm. del Laboratorio de Oncología Molecular en el Hospital Maciel-ASSE. Montevideo, Uruguay.