Un método único en el mundo para mejorar la evaluación y el diagnóstico del cáncer de próstata de alta agresividad está siendo desarrollado en Uruguay. Ya fue probado en animales y ahora se encuentra en la etapa de ensayos clínicos para validarlo en seres humanos. El punto de partida es la tesis de doctorado del licenciado en Bioquímica Kevin Zirbesegger y consiste en un trabajo en conjunto entre la Facultad de Química de la Universidad de la República y el Cudim (Centro Uruguayo de Imagenología Molecular).

“Lo que hicimos fue usar compuestos que ya eran conocidos para ciertas aplicaciones en imagenología del cerebro, pero a los que les encontramos otro uso. Es decir, optimizamos la forma de obtenerlos en nuestras instalaciones y los probamos en un modelo de cáncer de próstata con resultados muy interesantes”, contó a El País, Zirbesseger.

El trabajo se basa en tomografías por emisión de positrones (PET), que son imágenes que permiten estudiar tejidos y órganos a partir de la utilización de sustancias marcadas radioactivamente (radiofármacos o radiotrazadores). En este caso en particular se estudió la enzima MAO-A, que es una enzima muy conocida por estar relacionada con la depresión.

“Más o menos alrededor de 2010 surge la hipótesis de que esa enzima estaba sobreexpresada en el cáncer de próstata. O sea que estaba expresada mucho más de lo normal en las células de este cáncer, lo que la diferenciaba de las células normales de la próstata”, explicó el bioquímico.

A esto se sumó que en 2014 la doctora Joanna Fowler, una referente en el área de la medicina nuclear y molecular, había planteado muy al pasar en un artículo sobre trazadores en el cerebro, la posibilidad de que los inhibidores de la enzima MAO-A marcados con emisores de positrones (radiotrazadores) fueran factibles para el estudio del cáncer de próstata.

“Pero nadie lo había investigado”, acotó Zirbesegger. “Fue entonces que mi director de tesis de doctorado, el doctor William Porcal (Facultad de Química), en sintonía con el jefe del Departamento de Radiofarmacia del Cudim, el doctor Eduardo Savio, idearon el proyecto de doctorado para probar la hipótesis. Es decir, probar que los inhibidores de la enzima MAO-A marcados con radiotrazadores podrían ser utilizados con fines diagnósticos en el cáncer de próstata de alta agresividad”, agregó.

Vale remarcar lo de la alta agresividad porque el cáncer de próstata es muy heterogéneo y no se puede saber desde su inicio si va a ser muy agresivo o no.

“La novedad acá está en que estos trazadores pueden dar información de antemano de cuán agresivo va a ser el cáncer para poder orientar o reorientar el tratamiento del paciente. O sea que a futuro podría dar una idea de cómo tratar el cáncer”, detalló el investigador.

Una vez que Zirbesegger logró desarrollar los radiotrazadores para marcar la enzima MAO-A, comenzó la segunda etapa de su trabajo de doctorado, que es la que el bioquímico definió como “novedosa”: probarlo en un modelo animal con células humanas de cáncer de próstata.

“Nosotros tenemos un tipo de ratones que se llaman ‘ratones desnudos’ o ‘ratones nude’, que no tienen timo, por lo que su sistema inmune está muy comprometido. Entonces, si yo le pongo células humanas el animal va a desarrollar un tumor humano. Nosotros en Cudim disponíamos de dos líneas muy importantes de cáncer de próstata humano para hacerlo”, explicó.

Una línea tenía expresada por demás la enzima MAO-A y la otra no. “Entonces generamos dos tipos de animales con tumores, uno que sobreexpresaba la enzima y el otro que no, y les hicimos imágenes con una cámara PET especial para pequeños animales que tenemos en el Cudim”, señaló.

Eso permitió probar la hipótesis manejada. “Los animales que sobreexpresaban la enzima tuvieron una captación importante del tumor y los que no, prácticamente no se captó el tumor. Era lo esperado”, indicó.

Eso se complementó con estudios in vitro un tanto más complejos, pero a grandes rasgos lo importante es que se comprobó lo que se pensaba. Eso permitió desarrollar un protocolo de investigación clínica para usar lo descubierto en el estudio de pacientes humanos previamente diagnosticados con cáncer de próstata.

“Es un trabajo que actualmente está en curso y que por el momento tiene resultados prometedores. Mi trabajo llega hasta ahí, hasta los humanos”, aclaró Zirbesegger, cuya investigación fue tapa en la prestigiosa revista estadounidense ACS Pharmacology & Translational Science y fue seleccionado como el mejor artículo del mes de noviembre de 2023.

“El cáncer de próstata tiene muchos perfiles, pero felizmente el 80% puede tener un pronóstico de una enfermedad crónica que evoluciona lentamente y donde se van probando muchas alternativas de tratamiento a lo largo de su evolución”, expresó el doctor Eduardo Savio al destacar la importancia de contar con un método como el desarrollado por Zirbesegger que permite diferenciar los pacientes que van a tener un perfil crónico de la enfermedad, de los que van a tener un perfil de alto grado de malignidad.

El tema es que hay que probar que ese método funciona en seres humanos tanto como en animales, cosa que se está haciendo actualmente en el Cudim.

“En todos los ensayos clínicos hay un proceso de aprobación de un comité de ética. El protocolo se sometió a consideración a principios del año pasado y a mediados de 2023 tuvimos la autorización para realizar el estudio en pacientes portadores de la patología”, explicó Savió.

Acotó que el cáncer de próstata es la segunda causa de consulta en el Cudim. “Entonces hay una prevalencia muy alta”, dijo.

El Cudim ya cuenta con una herramienta PET para estadificar al paciente, decirle cuántas lesiones tiene y hacer un mapeo de cuerpo entero.

“Esto posibilita hacer una foto del estadio en este momento. Con el nuevo trazador radiofármaco producto de la investigación de Zirbesegger podremos decirle al paciente: ‘Usted tiene esta enfermedad, pero con este estudio le podemos decir cómo van a evolucionar esas lesiones’. Ese es el diferencial de este trabajo”, remarcó Savio.

Lo primero que se hace es tipificar la herramienta (caracterización) y comparar con el estudio PET convencional que ya se practica en el Cudim. A los pacientes que ya saben que tienen cáncer de próstata y tienen imagen positiva con el radiofármaco convencional, se les ofrece participar del ensayo clínico.

“Se les aclara que no va a cambiar el manejo actual de la enfermedad. Muchos pacientes consultan con su oncólogo o médico tratante y luego contestan si aceptan. Si no quieren no hay ningún problema. Nosotros tenemos una investigadora que es oncóloga que les explica todo y se ofrece también a hablar con el médico tratante del paciente”, detalló Savio.

Hasta el momento el estudio se viene realizando en poblaciones portadoras de la enfermedad, por lo que se estarían precisando unos 10 o 15 pacientes sanos de diferentes edades para saber cómo es la biodistribución normal del radiofármaco cuando no hay cáncer.

“Es para tener la referencia de un sujeto sano. En eso estamos”, apuntó.

Savio informó que este estudio clínico insumirá unos dos años, lo cual es el tiempo normal.

“Hasta ahora tenemos un 50% de lo que nos hemos propuesto, nos falta la otra mitad y nos falta también la referencia con pacientes sanos, pero el ensayo en líneas generales está encaminado”, aseguró.

El uso de este nuevo PET permitirá entonces que el médico tratante conozca la entidad del cáncer y determine el tratamiento.

“También es interesante porque hay medicamentos que se usan como antidepresivos y pueden bloquear este mecanismo de acción que acelera el grado de malignidad. Eso se está investigando hoy en los Estados Unidos. Entonces es algo bueno porque abre la posibilidad a alternativas terapéuticas de bajo costo”, destacó.

Savio insistió en lo importante que es poder decir que en el Cudim se está desarrollando un ensayo clínico de un producto que empezó en una tesis básica del área química y que recorrió todo el andarivel necesario para llegar a este original método que está mostrando un gran potencial.

“Por suerte las generaciones jóvenes tienen la posibilidad de formarse en un entorno adecuado que les da otras posibilidades de crecimiento académico y por suerte nuestros pacientes tienen la posibilidad de beneficiarse con un producto nuevo”, resaltó el especialista.

Cudim

Centro de imagenología orgullo para el país

“Kevin, yo te tuve mucha fe, te abrí las puertas y tu experiencia era juntar ranas o sapos en los bañados de Rocha”. Esta era la broma que le hacía siempre el doctor Eduardo Savio a Kevin Zirbesegger cuando llegó a hacer su tesis de doctorado al Cudim (Centro Uruguayo de Imagenología Molecular).

“En realidad la experiencia no importaba, Kevin tenía vocación de hacer el trabajo, ganas, esfuerzo y buena escolaridad”, afirmó Savio a El País.

El responsable de Radiofarmacia del centro recordó que en sus inicios -tiene 35 años de experiencia en el área- tenía que armar una especie de rompecabezas para poder investigar.

“No podíamos hacerlo en ratones porque las cámaras eran para humanos, entonces llevábamos ratas. Había que hacerlo antes de las 6 de la mañana en el hospital universitario y de 6 a 7 satinizar todo porque a las 8 llegaban pacientes. La otra opción era cuando terminaba el turno de los pacientes, a las 7 de la tarde. Entonces empezábamos a trabajar a las 8 y terminábamos a las 12 de la noche. Y luego había que llevar la rata al bioterio. Además las imágenes eran de pésima calidad porque era una cámara para humanos”, relató.

Por eso, cuando se enteró de la creación del Cudim fue “como el sueño del pibe”. “Este fue uno de los motivos del surgimiento del centro, que fuera un lugar donde poder realizar desde la marcación de un producto, o sea la caracterización preclínica, en adelante. Que se pueda hacer todo el recorrido acá es algo que hoy nos deja muy orgullosos”, destacó.

Foto: Difusión.

Kevin Zirbesegger

Responsable de la investigación

Nacido en la ciudad de Canelones hace 34 años, Kevin Zirbesegger es hijo de inmigrantes austríacos. Se formó en la enseñanza pública y en 2010 inició sus estudios en la Facultad de Ciencias de la Udelar. En 2014 comenzó a trabajar en el Cudim en el marco de su tesis final de carrera de la Licenciatura en Bioquímica, que culminó en 2016. Enseguida comenzó a estudiar el doctorado que culminará en julio, cuando defienda la tesis.