SALUD

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Síndrome Autoinflamatorio y Somático Ligado al Cromosoma X, Vacuolas y Enzima E1. Así fue bautizada una nueva enfermedad que ha estado desconcertando a los investigadores desde hace tiempo. Para abreviar: VEXAS. Esta parece ser la respuesta a un cuadro de síntomas que no tenían explicación pero sí un registro letal del 40% en hombres de mediana edad y que no mejoraban a ningún tratamiento: desde alta dosis de esteroides hasta quimioterapias.

“Aún no conocemos la prevalencia, pero estamos tratando activamente de determinar esto ahora”, dijo a El País David Beck, investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), autor principal del estudio publicado en New England Journal of Medicine la semana pasada y que ha concitado el interés de los reumatólogos en todo el mundo.

VEXAS es una enfermedad inflamatoria crónica recientemente descubierta que afecta genéticamente a los hombres. La causa es una mutación en el gen UBA1 que es responsable de regular las proteínas que se utilizan para regular diversos aspectos de la biología celular. El nombre responde a sus características principales: las vacuolas son estructuras inusuales similares a cavidades en ciertas células; la enzima E1 está relacionada con UBA1; conectada al cromosoma X; autoinflamatoria, porque el sistema inmune ataca al cuerpo; y somática, ya que la condición aparece en algún momento durante la vida del paciente.

Los síntomas incluyen coágulos de sangre en las venas, fiebre, anomalías en los pulmones o células mieloides (células sanguíneas que se encuentran en la médula ósea) e inflamación de los cartílagos.

Una particularidad de VEXAS es cómo le siguieron la pista. Ante la falta de diagnóstico y la alta letalidad, el equipo encabezado por Beck se vio obligado a recorrer un camino a la inversa de lo normal. Es decir, buscaron primero los genes y después, los síntomas, puesto que muchos se superponen con otras enfermedades.

“Tuvimos la idea de hacerlo de la manera opuesta. En lugar de comenzar con los síntomas, lo hicimos con una lista de genes. Luego, estudiamos los genomas de individuos no diagnosticados y ver a dónde nos llevaba”, indicó a El País.

Así, empezaron a analizar una lista de más de 800 genes relacionados con la inflamación que se compararon con la información genética de 2.560 hombres con síntomas parecidos pero sin diagnóstico en busca de factores en común que explicaran su padecimiento. Y la estrategia fue exitosa: identificaron una causa de una enfermedad inflamatoria grave en la adultez.

Durante el estudio del NIH se observó que la inflamación en los participantes con síndrome de VEXAS era impulsada por las células mieloides mutantes, que superan en número a las normales.

“Creemos que el uso de similitudes genéticas entre individuos con manifestaciones clínicas dispares puede ayudar a descubrir vínculos inesperados entre diferentes diagnósticos clínicos. Esto puede llevar a tratar a los pacientes según su diagnóstico genético en lugar de sus diagnósticos clínicos y esperemos que esto conduzca a una mejor atención clínica”, explicó Beck a El País en un correo.

Se identificaron a hombres de 45 años en adelante que tenían las mismas mutaciones genéticas en el UBA1: dos copias del gen y una tercera copia mutada. Por lo general, se tienen dos copias de cada gen. Lo contrario recibe el nombre de “mosaicismo”. Todos tenían los mismos síntomas. “Todos los pacientes que hemos identificado son hombres, de 45 años o más, por lo que creemos que esta enfermedad solo se presenta en hombres de mediana edad”, apuntó el especialista estadounidense.

La hipótesis es que VEXAS afecta solo al sexo masculino porque solo tienen un cromosoma X. “Creemos que las mutaciones en UBA1 no causan la enfermedad en las mujeres porque, a diferencia de los hombres, tienen dos copias de todos los genes ligados al cromosoma X y, por lo tanto, tienen una copia de respaldo”, agregó el especialista. Esto ocurre con otros trastornos genéticos, como ciertos tipos de hemofilia, también ligados al cromosoma X, que hacen que sea más probable que afecten a los hombres.

Ahora, el equipo de investigadores sostiene que la mutación en UBA1 puede ser la respuesta para enfermedades reumatológicas y hematológicas “que comparten una única causa subyacente”. Y sumó: “También creemos que otras enfermedades inflamatorias de aparición tardía pueden ser causadas por mutaciones somáticas en diferentes genes, algo que no se había considerado en profundidad”.

Hasta el momento, VEXAS no tiene cura pero, por fin conocerla, abre varias líneas terapéuticas. Los tratamientos futuros para este síndrome podrían incluir trasplantes de médula ósea o terapia de edición genética.